Agencia Estatal Boletín Oficial del Estado
LA COMISION DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS
Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,
Vista la Directiva 91/414/CEE del Consejo, de 15 de julio de 1991, relativa
a la comercialización de productos fitosanitarios (1), cuya última
modificación la constituye la Directiva 94/43/CE (2), y, en particular, el
apartado 2 de su artículo 18;
Considerando que los Anexos II y III de la Directiva 91/414/CEE establecen
los requisitos que debe cumplir el expediente que deberán presentar los
solicitantes para la inclusión de una sustancia activa en el Anexo I y para
la autorización de un producto fitosanitario, respectivamente;
Considerando que es necesario indicar a los solicitantes en los Anexos II y
III, con la mayor precisión posible, todos los datos sobre la información
exigida, tales como las circunstancias, condiciones y protocolos técnicos
para generar determinados datos técnicos; que estas disposiciones deben
establecerse lo antes posible a fin de que los solicitantes puedan
utilizarlas en la preparación de sus expedientes;
Considerando que actualmente es posible precisar en mayor medida los datos
requeridos respecto a los estudios toxicológicos y metabólicos referidos a
la sustancia activa, contemplados en la sección 5 de la parte A del Anexo
II;
Considerando que es asimismo posible precisar en mayor medida los datos
requeridos respecto a los estudios de toxicidad referidos al producto
fitosanitario, contemplados en la sección 7 de la parte A del Anexo III;
Considerando que las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan
al dictamen del Comité fitosanitario permanente,
HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
La Directiva 91/414/CEE quedará modificada como sigue:
1) La sección titulada «5. Estudios toxicológicos y metabólicos sobre la
sustancia activa» de la parte A del Anexo II se sustituirá por el texto que
figura en el Anexo I de la presente Directiva;
2) La sección titulada «7. Estudios de toxicidad» de la parte A del Anexo
III se sustituirá por el texto que figura en el Anexo II de la presente
Directiva.
3) El punto 1.2 de la introducción de los Anexos II y III se sustituirá por
el texto siguiente: «1.2. Cuando proceda, haber sido obtenida mediante la
última versión aprobada de las directrices para la realización de los
ensayos que se indican o describen en el presente Anexo; cuando se trate de
estudios iniciados antes de la entrada en vigor de la modificación del
presente Anexo, la información deberá obtenerse mediante las directrices
adecuadas, reconocidas de forma nacional o internacional, o, en su ausencia,
mediante directrices aceptadas por la autoridad competente;».
4) Al final del punto 1.3 de la introducción de los Anexos II y III, se
añadirán los términos siguientes: «especialmente, cuando se haga referencia
en el presente Anexo a un método CEE que consista en la transposición de un
método creado por una organización internacional (por ejemplo, la OCDE), los
Estados miembros podrán admitir que la información requerida se obtenga
mediante la última versión de dicho método, si, en el momento de iniciar los
estudios, el método CEE aún no ha sido actualizado.».
Los Estados miembros adoptarán las disposiciones legales, reglamentarias y
administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva a más tardar
el 31 de enero de 1996. Informarán inmediatamente de ello a la Comisión.
Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas harán
referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en
su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de
la mencionada referencia.
La presente Directiva entrará en vigor el 1 de febrero de 1995.
Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.
Hecho en Bruselas, el 21 de diciembre de 1994.
Por la Comisión
René STEICHEN
Miembro de la Comisión
(1) DO nº L 230 de 19. 8. 1991, p. 1.
(2) DO nº L 227 de 1. 9. 1994, p. 31.
«5. ESTUDIOS TOXICOLOGICOS Y METABOLICOS
Introducción
i) La información proporcionada, junto a la de uno o más preparados que
contengan la sustancia activa, permitirá realizar la evaluación de los
riesgos que comporta para el hombre la manipulación y utilización de los
productos fitosanitarios que contengan dicha sustancia activa, y los riesgos
para el hombre derivados de los residuos que permanezcan en los alimentos y
en el agua. Además, la información proporcionada será suficiente para:
- decidir si la sustancia activa se puede incluir en el Anexo I;
- especificar las condiciones o restricciones pertinentes en caso de que se
incluya en el Anexo I;
- clasificar la sustancia activa como peligrosa;
- fijar la ingesta diaria admisible (ADI) relevante para el hombre;
- fijar el nivel o los niveles aceptables de exposición del usuario (AOEL);
- especificar los símbolos e indicaciones de peligro, y las frases tipo
sobre la naturaleza de los riesgos y las medidas de seguridad del producto
para la protección del hombre, los animales y el medio ambiente que deberá
llevar el envase (paquetes);
- determinar las medidas adecuadas de primeros auxilios, diagnóstico y
terapéuticas que deberán aplicarse en caso de intoxicación humana, y
- permitir la realización de una evaluación sobre la naturaleza y grado de
los riesgos para el hombre, los animales (especies habitualmente alimentadas
y explotadas o consumidas por el hombre) y de los riesgos para otras
especies de vertebrados a las que no va destinado el producto.
ii) Será necesario, por una parte, investigar e informar de todos los
efectos adversos potenciales descubiertos durante las investigaciones
toxicológicas de rutina (entre los que se incluyen los efectos sobre órganos
y sistemas específicos, tales como la inmunotoxicidad y la neurotoxicidad)
y, por otra, realizar y dar a conocer los estudios adicionales que puedan
ser necesarios para investigar el posible mecanismo implicado y fijar los
NOAEL (niveles sin efecto adverso observable); deberá evaluarse, por último,
la importancia de dichos efectos. Se deberá informar de todos los datos
biológicos relevantes para la evaluación del perfil toxicológico de la
sustancia sometida a examen.
iii) Dada la influencia que las impurezas pueden tener sobre el
comportamiento toxicológico, es fundamental proporcionar para cada estudio
presentado una descripción detallada (especificación) del compuesto
utilizado, con arreglo a lo dispuesto en el punto 11 de la sección 1. Los
ensayos deberán llevarse a cabo utilizando la sustancia activa que
corresponda a la especificación que vaya a utilizarse en la fabricación de
preparados pendientes de autorización, excepto en los casos en que se
requiera o se permita la utilización de compuestos marcados radiactivamente.
iv) Cuando los estudios se realicen utilizando una sustancia activa
producida en un laboratorio o en una planta piloto de producción, dichos
estudios deberán repetirse utilizando la sustancia activa como se vaya a
fabricar, a menos que pueda justificarse que el compuesto de ensayo empleado
es fundamentalmente igual a esta última, a efectos del examen y la
evaluación toxicológicos. En caso de duda, se deberán llevar a cabo los
estudios extrapolables necesarios para que pueda tomarse una decisión sobre
la necesidad de repetir los estudios.
v) En el caso de estudios en los que la administración del compuesto se
prolongue a lo largo de un determinado período de tiempo, debería realizarse
preferentemente utilizando el mismo lote de sustancia activa, si su
estabilidad lo permite.
vi) En todos los estudios deberá indicarse la dosis real alcanzada en mg/kg
de peso corporal, así como en cualquier otra unidad adecuada. Cuando la
administración del compuesto se realice a través de la dieta, el compuesto
sometido a examen deberá distribuirse uniformemente en la misma.
vii) Si, como resultado del metabolismo u otros procesos en las plantas
tratadas, o como resultado de la transformación de los productos tratados,
el residuo terminal (al que los consumidores o los trabajadores encargados
de su manipulación, definidos en el punto 7.2.3 del Anexo III, estén
expuestos) contiene una sustancia que no es la propia sustancia activa y
tampoco es un metabolito detectado en mamíferos, será necesario llevar a
cabo estudios de toxicidad de los componentes del residuo terminal, a menos
que se demuestre que la exposición del consumidor o del trabajador a estas
sustancias no constituye un riesgo importante para la salud. Sólo se deberán
llevar a cabo estudios toxicocinéticos y metabólicos de los metabolitos y de
los productos de degradación cuando no se pueda valorar la toxicidad del
metabolito mediante los resultados disponibles correspondientes a la
sustancia activa.
viii) La forma de administración de la sustancia examinada depende de las
principales vías de exposición. En los casos en que la exposición se
produzca fundamentalmente en la fase gaseosa, puede ser más adecuado
realizar estudios de inhalación en lugar de estudios orales.
5.1. Estudios sobre la absorción, distribución, excreción y metabolismo en
mamíferos
En esta área es posible que sean necesarios muy pocos datos, que aparecen
recogidos a continuación y se limitan al ensayo sobre una sola especie
(generalmente la rata). Dichos datos pueden proporcionar información útil
para la configuración e interpretación de los ensayos de toxicidad
posteriores. No obstante, debe recordarse que puede ser fundamental contar
con información sobre las diferencias entre especies para la extrapolación
de los datos de animales al hombre, y que, para la evaluación de los riesgos
para los trabajadores, puede ser útil la información sobre absorción por vía
cutánea, absorción, distribución, excreción y metabolismo. No es posible
detallar la información específica necesaria para cada área, puesto que las
necesidades exactas dependerán de los resultados obtenidos para cada una de
las sustancias examinadas.
Objetivo del ensayo:
Los ensayos deberán proporcionar datos suficientes para poder:
- evaluar el índice y grado de absorción;
- determinar la distribución en los tejidos y el índice y grado de excreción
de la sustancia examinada y los metabolitos pertinentes;
- identificar los metabolitos y la ruta metabólica.
También deberá investigarse el efecto de la dosis sobre estos parámetros y
la eventual variación de los resultados dependiendo de que la dosis sea
única o repetida.
Circunstancias en las que se exige:
Se deberá llevar a cabo, y comunicar los resultados, de un estudio
toxicocinético con una dosis única en ratas (administración por vía oral)
con un mínimo de dos niveles de dosis, así como de un estudio toxicocinético
con dosis repetidas en ratas (administración por vía oral) con un solo nivel
de dosis. En algunos casos puede ser necesario realizar otros ensayos en
distintas especies (tales como cabras o pollos).
Directrices para la realización del ensayo
Parte B (toxicocinética) de la Directiva 87/302/CEE de la Comisión, de 18 de
noviembre de 1987, por la que se adapta al progreso técnico, por novena vez,
la Directiva 67/548/CEE del Consejo, relativa a la aproximación de las
disposiciones legales, reglamentarias y administrativas en materia de
clasificación, embalaje y etiquetado de las sustancias peligrosas (1).
5.2. Toxicidad aguda
Los estudios, datos e información proporcionados y evaluados deberán
permitir identificar los efectos derivados de una sola exposición a la
sustancia activa y, en particular, establecer o indicar:
- la toxicidad de la sustancia activa;
- la evolución temporal y las características de sus efectos, junto con
datos completos de los cambios en el comportamiento y las principales
observaciones patológicas de la inspección post mortem;
- a ser posible, el modo de la acción tóxica, y
- los riesgos relativos de las diferentes vías de exposición.
Aunque la preocupación primordial debe ser calcular los diferentes grados de
toxicidad, la información generada también deberá permitir la clasificación
de la sustancia activa con arreglo a la Directiva 67/548/CEE. La información
generada a partir de los ensayos de toxicidad aguda tiene especial
importancia para la evaluación de los posibles riesgos en caso de accidente.
5.2.1. Oral
Circunstancias en las que se exige
Se deberá informar siempre de la toxicidad oral aguda de la sustancia
activa.
Directrices para la realización del ensayo
Los ensayos deberán llevarse a cabo con arreglo a los métodos B I o B I bis
recogidos en la Directiva 92/69/CEE de la Comisión, de 31 de julio de 1992,
por la que se adapta, por decimoséptima vez, la Directiva 67/548/CEE del
Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales,
reglamentarias y administrativas en materia de clasificación, embalaje y
etiquetado de las sustancias peligrosas (2).
5.2.2. Absorción por vía cutánea
Circunstancias en las que se exige
Deberá informarse siempre de la toxicidad aguda por vía cutánea de la
sustancia activa.
Directrices para la realización del ensayo
Se deberán investigar tanto los efectos locales como los sistémicos. El
ensayo deberá llevarse a cabo con arreglo al método B 3 de la Directiva
92/69/CEE.
5.2.3. Inhalación
Circunstancias en las que se exige
Se deberá informar sobre la toxicidad por inhalación de la sustancia activa
cuando ésta:
- sea un gas o un gas licuado;
- vaya a utilizarse como fumigante;
- vaya a incluirse en un preparado que genere humo, un aerosol o un
preparado que desprenda vapor;
- vaya a utilizarse con un equipo de nebulización;
- tenga una presión de vapor > 1 x 10-2 Pa y vaya a incluirse en preparados
empleados en espacios cerrados, tales como almacenes o invernaderos;
- vaya a incluirse en preparados en forma de polvo con una proporción
significativa de partículas de un diámetro 50 µm (> 1 % en peso), o
- vaya a incluirse en preparados que se apliquen de forma que se genere una
cantidad significativa de partículas o gotas de un diámetro 50 µm (> 1 %
en peso).
Directrices para la realización del ensayo
El ensayo deberá llevarse a cabo con arreglo al método B 2 de la Directiva
92/69/CEE.
5.2.4. Irritación cutánea
Objetivo del ensayo
El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación cutánea de la sustancia
activa y la posible reversibilidad de los efectos observados.
Circunstancias en las que se exige
La capacidad de irritación cutánea de la sustancia activa deberá
determinarse excepto cuando sea probable, como se indica en la directriz del
ensayo, que se produzcan efectos graves o que no se produzca ningún efecto.
Directrices para la realización del ensayo
El ensayo de irritación cutánea aguda deberá llevarse a cabo con arreglo al
método B 4 de la Directiva 92/69/CEE.
5.2.5. Irritación ocular
Objetivo del ensayo
El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación ocular de la sustancia
activa y la posible reversibilidad de los efectos observados.
Circunstancias en las que se exige
Se deberán llevar a cabo ensayos de irritación ocular excepto cuando sea
probable, como se indica en la directriz del ensayo, que la sustancia
produzca efectos oculares graves.
Directrices para la realización del ensayo
La irritación ocular aguda se deberá determinar con arreglo al método B 5 de
la Directiva 92/69/CEE.
5.2.6. Sensibilización cutánea
Objetivo del ensayo
El ensayo deberá proporcionar información suficiente para determinar la
capacidad de la sustancia activa para provocar reacciones de sensibilización
cutánea.
Circunstancias en las que se exige
Este ensayo deberá realizarse siempre, excepto cuando sean conocidos los
efectos de sensibilización de la sustancia.
Directrices para la realización del ensayo
El ensayo deberá realizarse con arreglo al método B 6 de la Directiva
92/69/CEE.
5.3. Toxicidad a corto plazo
Deberán elaborarse estudios de toxicidad a corto plazo para proporcionar
información sobre la cantidad de sustancia activa que puede tolerarse sin
efectos tóxicos en las condiciones del estudio. Dichos estudios deberán
proporcionar datos útiles sobre los riesgos que corren las personas que
manipulan y utilizan los preparados que contengan la sustancia activa en
cuestión. Concretamente, los estudios a corto plazo proporcionan información
fundamental sobre el posible efecto acumulativo de la sustancia activa y los
riesgos que corren los trabajadores que pueden estar expuestos a ella
intensamente. Además, los estudios a corto plazo proporcionan información
útil para elaborar los estudios de toxicidad crónica.
Los estudios, datos e informaciones que deberán proporcionarse y evaluarse
permitirán identificar los efectos de la exposición repetida a la sustancia
activa y, en particular, establecer o indicar:
- la relación entre la dosis y los efectos adversos;
- la toxicidad de la sustancia activa y, a ser posible, el NAOEL;
- en su caso, los órganos que tienen mayores posibilidades de verse
afectados;
- la evolución temporal y las características de la intoxicación con toda
clase de detalles sobre los cambios del comportamiento y las posibles
observaciones patológicas en la inspección post mortem;
- los efectos tóxicos y los cambios patológicos específicos;
- en su caso, la persistencia y reversibilidad de determinados efectos
tóxicos observados una vez interrumpida la administración de la sustancia;
- en su caso, el modo de la acción tóxica, y
- el riesgo relativo de las distintas vías de exposición.
5.3.1. Estudio oral de veintiocho días
Circunstancias en las que se exige
Pese a que no es obligatorio llevar a cabo estudios a corto plazo de
veintiocho días, pueden ser útiles como ensayos de fijación de la gama de
dosis. Cuando se lleven a cabo, deberá realizarse un informe sobre ellos, ya
que los resultados pueden ser especialmente valiosos para detectar las
respuestas adaptativas, que pueden hallarse enmascaradas en los estudios de
toxicidad crónica.
Directrices del ensayo
El ensayo deberá llevarse a cabo con arreglo al método B 7 de la Directiva
92/69/CEE.
5.3.2. Estudio oral de noventa días
Circunstancias en las que se exigen
Deberá informarse siempre de los resultados de la toxicidad oral a corto
plazo (noventa días) de la sustancia activa en rata y perro. Si se descubre
que el perro es considerablemente más sensible, y si se llega a la
conclusión de que dichos datos, extrapolados al hombre, pueden tener
validez, deberá llevarse a cabo un estudio de toxicidad de doce meses en
perro y se deberá informar de sus resultados.
Directrices para la realización del ensayo
Ensayo de toxicidad oral subcrónica de la parte B de la Directiva
87/302/CEE.
5.3.3. Otras vías
Circunstancias en las que se exigen
Para valorar la exposición del trabajador puede ser útil realizar estudios
adicionales de absorción por vía cutánea.
Para las sustancias volátiles (presión de vapor > 10-2 Pascal), será
necesario contar con la opinión de un experto para decidir si los estudios a
corto plazo deben realizarse por exposición oral o por inhalación.
Directrices para la realización de los ensayos
- dérmica de 28 días: método B 9 de la Directiva 92/69/CEE
- dérmica de 90 días: estudio de toxicidad subcrónica por inhalación de la
parte B de la Directiva 87/302/CEE.
- inhalación de 28 días: método B 8 de la Directiva 92/69/CEE
- inhalación de 90 días: estudio de toxicidad subcrónica por inhalación de
la parte B de la Directiva 87/302/CEE.
5.4. Pruebas de genotoxicidad
Objetivos de los ensayos
Estos estudios son útiles para:
- prever el potencial genotóxico;
- detectar precozmente los carcinógenos genotóxicos;
- esclarecer el mecanismo de acción de determinados carcinógenos.
Para evitar respuestas que sean artefactos del sistema de ensayo, no se
deberán utilizar para los de mutagenicidad dosis tóxicas excesivas, ni en
los ensayos in vitro ni en los in vivo. Este enfoque deberá considerarse
como una recomendación general. Es importante adoptar un enfoque flexible,
de modo que la selección de nuevos ensayos se efectúe en función de la
interpretación de los resultados que se obtengan en cada fase.
5.4.1. Ensayos in vitro
Circunstancias en las que se exigen
Siempre deberán llevarse a cabo ensayos de mutagenicidad in vitro (ensayo
bacteriano de mutación génica, ensayo de clastogenicidad y ensayo de
mutación génica, ambos en células de mamífero).
Directrices para la realización del ensayo
Se aceptarán las siguientes directrices:
Método B 14 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo de mutación reversa con
Salmonella typhimurium.
Método B 10 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo citogenético en mamíferos in
vitro.
Parte B de la Directiva 87/302/CEE - Ensayo in vitro de mutación génica de
células de mamíferos.
5.4.2. Ensayos in vivo en células somáticas
Circunstancias en las que se exigen
Si todos los resultados de los ensayos in vitro son negativos, hay que
ampliarlos teniendo en cuenta otros datos pertinentes que son disponibles
(incluso datos toxicocinéticos, toxicodinámicos y fisicoquímicos y datos
sobre sustancias análogas). El ensayo puede ser un ensayo in vivo o un
ensayo in vitro utilizando un sistema de metabolización distinto de los
utilizados anteriormente.
Si el resultado del ensayo citogenético in vitro es positivo, se deberá
llevar a cabo un ensayo in vivo utilizando células somáticas (análisis de la
metafase de la médula ósea de roedores o ensayo de micronúcleos en
roedores).
Si alguno de los ensayos de mutación génica in vitro es positivo, se deberá
llevar a cabo un ensayo in vitro para investigar la síntesis del DNA no
programada o llevar a cabo un ensayo de la mancha en el ratón.
Directrices para la realización de los ensayos
Se aceptarán las siguientes directrices:
Método B 12 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo del micronúcleo.
Parte B de la Directiva 87/302/CEE - Ensayo de la mancha en el ratón.
Método B 11 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo citogenético in vivo en
médula ósea de mamíferos, análisis cromosómico.
5.4.3. Ensayos in vivo en células germinales
Circunstancias en las que se exigen
Cuando algún resultado de los ensayos in vivo en células somáticas sea
positivo, puede estar justificado llevar a cabo ensayos in vivo para
determinar los efectos sobre las células germinales. La necesidad de llevar
a cabo estos ensayos deberá decidirse caso por caso a partir de la
información disponible sobre toxicocinética, uso y exposición previsible.
Sería necesario examinar la interacción con el DNA mediante ensayos
apropiados (tales como el ensayo de letalidad dominante) para estudiar la
potencialidad de producir efectos hereditarios y, si fuera posible, realizar
una valoración cuantitativa de dichos efectos. Se reconoce que, dada la
complejidad de los estudios cuantitativos, será necesario que se consideren
muy justificados.
5.5. Toxicidad a largo plazo y carcinogénesis
Objetivo de los ensayos
Los estudios a largo plazo, de los cuales se deberá informar, junto con
otros datos e informes pertinentes sobre la sustancia activa, deberán
permitir identificar los efectos de la exposición repetida a dicha
sustancia, y, concretamente, deberán permitir:
- determinar los efectos adversos derivados de la exposición a la sustancia
activa;
- en su caso, determinar los órganos que posiblemente se verán más afectados
por la sustancia;
- establecer la relación dosis-respuesta;
- determinar los cambios de los síntomas y manifestaciones tóxicas
observados, y
- establecer el NOAEL.
Asimismo, los estudios de carcinogénesis, junto con otros datos e informes
pertinentes sobre la sustancia activa, deberán permitir evaluar el riesgo
para el ser humano derivado de la exposición repetida a la sustancia activa,
y, concretamente, deberán permitir:
- determinar los efectos carcinogénicos resultantes de la exposición a la
sustancia activa;
- establecer la especificidad en las especies y en los órganos donde se han
inducido tumores;
- establecer la relación dosis-respuesta, y
- en el caso de los carcinógenos no genotóxicos, determinar la dosis máxima
que no produce efectos adversos (dosis umbral).
Circunstancias en las que se exigen
Deberá determinarse la toxicidad y la carcinogénesis a largo plazo de todas
las sustancias activas. Si en circunstancias especiales se alegase que tales
pruebas son innecesarias, dicha alegación deberá estar totalmente
justificada, como, por ejemplo, mediante datos toxicocinéticos que
demuestren que la absorción de la sustancia activa no se puede producir a
través del intestino, la piel o el sistema pulmonar.
Condiciones del ensayo
Se deberá realizar un estudio a largo plazo (de dos años) de toxicidad oral
y otro de carcinogénesis de la sustancia activa utilizando la rata como
especie de ensayo; dichos estudios podrán combinarse.
Se deberá llevar a cabo un estudio de carcinogénesis de la sustancia activa
utilizando el ratón como especie de ensayo.
Cuando, en un caso perfectamente argumentado, se sugiera la existencia de un
mecanismo no genotóxico de carcinogénesis, se aportarán los datos
experimentales pertinentes, entre los que se incluyan los necesarios para
aclarar el posible mecanismo implicado.
Aunque los puntos de referencia normalizados para evaluar las respuestas a
un tratamiento son los datos del control simultáneo, los datos históricos
del control pueden ser útiles para la interpretación de determinados
estudios de carcinogénesis. Cuando se presenten, dichos datos históricos del
control deberán corresponder a la misma especie y a la misma cepa,
mantenidas en condiciones similares, y deberán proceder de estudios
contemporáneos. La información proporcionada sobre los datos históricos del
control deberá recoger:
- la identificación de la especie y la cepa, el nombre del proveedor y la
identificación de la colonia específica, si el proveedor cuenta con más de
un emplazamiento geográfico;
- el nombre del laboratorio y las fechas en las que se realizó el estudio;
- la descripción de las condiciones generales en las que vivían los
animales, incluido el tipo o marca de los alimentos consumidos y, si fuera
posible, su cantidad;
- la edad aproximada (en días) de los animales del control al comienzo del
estudio y en el momento del sacrificio o la muerte;
- la descripción del modelo de mortalidad del grupo de control observado
durante el estudio o al final del mismo, y otras observaciones pertinentes
(por ejemplo, enfermedades o infecciones);
- el nombre del laboratorio y de los científicos responsables de la
recopilación e interpretación de los datos patológicos del estudio, y
- una indicación de la naturaleza de los tumores que pueden haber sido
combinados para producir algunos de los datos de incidencia.
Las dosis estudiadas, incluida la dosis más alta, deberán seleccionarse a
partir de los resultados de los ensayos a corto plazo y, si se dispone de
ellos en el momento de la planificación de los estudios, a partir de los
datos sobre metabolismo y toxicocinética. La dosis más alta del estudio de
carcinogénesis deberá producir síntomas de toxicidad mínima, tales como un
ligero descenso de la ganancia de peso (menos del 10 %), sin causar necrosis
de los tejidos o saturación metabólica, y sin alterar de manera sustancial
el período de vida normal por efectos distintos de los de los tumores. Si el
estudio de toxicidad a largo plazo se efectúa por separado, la dosis más
alta deberá producir síntomas claros de toxicidad, sin ser excesivamente
letal. Las dosis superiores que causen una toxicidad excesiva no se
consideran relevantes para las evaluaciones que han de realizarse.
En la recopilación de datos y en la elaboración de los informes no se deberá
combinar la incidencia de tumores benignos y malignos, a menos que haya
pruebas evidentes de que los tumores benignos se convierten en malignos con
el tiempo. Asimismo, en los informes no se deberán combinar tumores
distintos y no asociados, tanto si son benignos como malignos, aunque
aparezcan en el mismo órgano. Para evitar confusión, se deberá utilizar, en
la nomenclatura y en los informes sobre tumores, la terminología fijada por
la Sociedad americana de patólogos toxicólogos [American Society of
Toxicologic Pathologists (3)], o en el Registro de tumores de Hannover
(RENI). Deberá especificarse el sistema empleado.
Es fundamental que el material biológico seleccionado para el examen
histopatológico incluya material seleccionado para proporcionar mayor
información sobre las lesiones detectadas durante un examen patológico
general. Cuando sea procedente para aclarar el mecanismo de acción y se
disponga de ellas, se deberán aplicar técnicas histológicas especiales
(tinción), técnicas histoquímicas y pruebas de microscopía electrónica, y se
deberá informar sobre ellas.
Directrices para la realización de los ensayos
Los estudios deberán llevarse a cabo con arreglo a la parte B de la
Directiva 87/302/CEE (ensayo de toxicidad crónica, ensayo de carcinogénesis
o ensayo combinado de toxicidad crónica y carcinogénesis).
5.6. Toxicidad para la función reproductora
Los efectos adversos sobre la reproducción son de dos tipos principales:
- daños ocasionados a la fertilidad masculina o femenina, y
- repercusiones sobre el desarrollo normal de la progenie (toxicidad del
desarrollo).
Se deberán investigar y dar a conocer los efectos posibles sobre todos los
aspectos de la fisiología reproductiva tanto en los machos como en las
hembras, así como los efectos posibles sobre el desarrollo prenatal y
postnatal. Si en circunstancias especiales se alegase que dichas pruebas son
innecesarias, deberá justificarse dicha alegación.
Aunque los puntos de referencia normalizados para evaluar las respuestas a
un tratamiento son los datos del control simultáneo, los datos históricos
del control pueden ser útiles para la interpretación de estudios de
reproducción. Cuando se presenten, dichos datos históricos del control
deberán corresponder a la misma especie y cepa, mantenidas en condición
similares, y deberán proceder de estudios contemporáneos. La información
sobre los datos históricos de control deberá recoger:
- la identificación de la especie y la cepa, el nombre del proveedor y la
identificación de la colonia específica, si el proveedor cuenta con más de
un emplazamiento geográfico;
- el nombre del laboratorio y las fechas en las que se realizó el estudio;
- la descripción de las condiciones generales en las que se mantuvo a los
animales, incluido el tipo o la marca de los alimentos consumidos y, a ser
posible, su cantidad;
- la edad aproximada (en días) de los animales de control al comienzo del
estudio y en el momento del sacrificio o la muerte;
- la descripción del modelo de mortalidad del grupo control observado
durante el estudio o al final del mismo, y otras observaciones pertinentes
(por ejemplo, enfermedades o infecciones), y
- el nombre del laboratorio y del científico responsable de la recopilación
e interpretación de los datos toxicológicos del estudio.
5.6.1. Estudios de varias generaciones
Objetivo del ensayo
Los estudios que se den a conocer, junto con otros datos e información
relevante sobre la sustancia activa, deberán permitir identificar los
efectos sobre la reproducción de la exposición repetida a la sustancia
activa, y, concretamente, deberán ser suficientes para:
- determinar los efectos directos e indirectos sobre la reproducción de la
exposición a la sustancia activa;
- determinar toda potenciación de los efectos tóxicos generales (observados
durante los ensayos de toxicidad a corto plazo y crónica);
- establecer la relación dosis-respuesta;
- detectar los cambios de los síntomas y manifestaciones tóxicos observados, y
- establecer el NOAEL.
Circunstancias en las que se exigen
Se deberá informar siempre de los resultados de un estudio de toxicidad en
la reproducción de las ratas realizado con dos generaciones como mínimo.
Directrices para la realización del ensayo
Los ensayos deberán realizarse con arreglo a la parte B de la Directiva
87/302/CEE - Estudio de toxicidad en la reproducción en dos generaciones.
Además, deberá comunicarse el peso de los órganos o de los órganos
reproductores.
Estudios suplementarios
Cuando se necesite para obtener una mejor interpretación de los efectos
sobre la reproducción y no exista todavía información al respecto, puede ser
necesario realizar estudios suplementarios que proporcionen los siguientes
datos:
- estudios independientes de machos y hembras;
- creación de tres segmentos;
- ensayo de letalidad dominante de la fertilidad masculina;
- apareamientos cruzados de machos tratados con hembras sin tratar y
viceversa;
- efectos sobre la espermatogénesis;
- efectos sobre la ovogénesis;
- motilidad, movilidad y morfología del esperma;
- investigación de la actividad hormonal.
5.6.2. Estudios de teratogenicidad
Objetivo del ensayo
Los estudios que se den a conocer, junto con otros datos e información
relevante sobre la sustancia activa, deberán permitir evaluar los efectos
sobre el desarrollo embrional y fetal de la exposición repetida a la
sustancia activa y, concretamente, deberán ser suficientes para:
- determinar los efectos directos e indirectos sobre el desarrollo embrional
y fetal de la exposición a la sustancia activa;
- determinar cualquier toxicidad maternal;
- establecer la relación entre las respuestas observadas y la dosis, tanto
en la hembra como en su descendencia;
- determinar los cambios de los síntomas y manifestaciones tóxicas
observadas, y
- establecer el NOAEL.
Asimismo, los ensayos deberán proporcionar información adicional sobre el
aumento de los efectos tóxicos generales en las hembras gestantes.
Circunstancias en las que se exigen
Los ensayos de teratogenicidad deberán realizarse siempre.
Condiciones en las que deben realizarse los ensayos
Se deberá determinar la teratogenicidad por vía oral en la rata y en el
conejo. Se deberá informar por separado de las malformaciones y variaciones.
En el informe se deberá recoger un glosario de terminología y principios de
diagnóstico de todas las malformaciones y variaciones.
Directrices para la realización del ensayo
Los ensayos deberán llevarse a cabo con arreglo a la parte B de la Directiva
87/302/CEE (ensayo de teratogenicidad: roedores y no roedores).
5.7. Estudios de neurotoxicidad retardada
Objetivo del ensayo
Los ensayos deberán proporcionar datos para poder evaluar si la sustancia
activa podría provocar neurotoxicidad retardada tras una exposición aguda.
Circunstancias en las que se exigen
Deberán someterse a estos estudios las sustancias similares o de estructuras
afines a las capaces de producir fenómenos de neurotoxicidad retardada, como
los organofosforados.
Directrices para la realización del ensayo
Los ensayos deberán llevarse a cabo con arreglo a la Directriz 418 de la
OCDE.
5.8. Otros estudios toxicológicos
5.8.1. Estudios de toxicidad de los metabolitos mencionados en el punto VII
de la introducción
No será necesario llevar a cabo de manera sistemática estudios adicionales
de sustancias distintas de la sustancia activa.
La necesidad de llevar a cabo estudios adicionales se decidirá caso por
caso.
5.8.2. Estudios adicionales sobre la sustancia activa
En algunos casos puede ser necesario llevar a cabo estudios adicionales para
aclarar determinados efectos observados. Estos estudios podrían incluir los
siguientes aspectos:
- absorción, distribución, excreción y metabolismo;
- potencial neurotóxico;
- potencial inmunotoxicológico;
- otras vías de administración.
Se deberá decidir la necesidad de realizar estudios adicionales, caso por
caso, teniendo en cuenta los resultados disponibles de los estudios
toxicológicos y de metabolismo y de las principales vías de exposición.
Los estudios requeridos deberán diseñarse de manera individual a la vista de
los parámetros concretos que se vayan a investigar y los objetivos que se
deban alcanzar.
5.9. Datos médicos
Cuando se disponga de ellos, y sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo
5 de la Directiva 80/1107/CEE del Consejo (4), de 27 de noviembre de 1980,
sobre la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con
la exposición a agentes químicos, físicos y biológicos durante el trabajo,
se deberán presentar datos prácticos e información relevante para el
reconocimiento de los síntomas de intoxicación y sobre la eficacia de los
primeros auxilios y medidas terapéuticas. Se deberán proporcionar
referencias más específicas para la investigación de antídotos o seguridad
farmacológica mediante la utilización de animales. En su caso, se deberá
investigar e informar de la eficacia de los posibles antídotos.
Cuando se dispone de ellos y si son de la calidad necesaria, los datos y la
información sobre los efectos de la exposición humana a la sustancia son
especialmente valiosos para confirmar la validez de las extrapolaciones
realizadas y las conclusiones extraídas con respecto a los órganos más
sensibles a la sustancia activa, las relaciones dosis-respuesta y la
reversibilidad de los efectos tóxicos. Dichos datos pueden generarse cuando
se haya producido una exposición accidental o profesional.
5.9.1. Vigilancia médica del personal de las instalaciones de fabricación
Se deberán presentar informes sobre los programas de vigilancia de salud
ocupacional, junto con información detallada de la configuración del
programa, la exposición a la sustancia activa y la exposición a otros
productos químicos. Cuando sea posible, dichos informes deberán incluir
datos relevantes sobre el mecanismo de acción de la sustancia activa. Cuando
se disponga de ellos, dichos informes deberán incluir datos de las personas
expuestas en las instalaciones de fabricación o tras la aplicación de la
sustancia activa (por ejemplo, en los ensayos de eficacia).
Se proporcionará la información disponible sobre sensibilización, incluida
la respuesta alergénica de los trabajadores y otras personas expuestas a la
sustancia activa, y se deberán recoger, en su caso, todos los datos
relevantes sobre los casos de hipersensibilidad. La información
proporcionada incluirá detalles sobre frecuencia, nivel y duración de la
exposición, síntomas observados y otros datos clínicos relevantes.
5.9.2. Observación directa, por ejemplo, casos clínicos e intoxicaciones
Se deberán presentar, junto con los informes de todo estudio de seguimiento
llevado a cabo, los informes existentes en la documentación publicada
relativos a los casos clínicos y a los casos de intoxicación, tanto sean de
revistas técnicas como de informes oficiales. Dichos informes deberán
recoger descripciones completas sobre la naturaleza, nivel y duración de la
exposición, así como de los síntomas clínicos observados, los primeros
auxilios y las medidas terapéuticas aplicadas y las medidas y observaciones
realizadas. No se aceptará la información resumida.
Dicha documentación, si contiene suficientes detalles, puede ser
especialmente valiosa para confirmar la validez de las extrapolaciones de
los datos de animales al hombre y para identificar efectos adversos
inesperados que son específicos para el ser humano.
5.9.3. Observaciones sobre la exposición de la población en general y
estudios epidemiológicos cuando procedan
Los estudios epidemiológicos son especialmente valiosos y deberán
presentarse cuando se disponga de ellos, se vean apoyados por datos sobre
niveles y duración de la exposición y se hayan llevado a cabo siguiendo
normas reconocidas (5).
5.9.4. Diagnóstico de la intoxicación (determinación de la sustancia activa,
metabolitos), síntomas específicos de intoxicación, pruebas clínicas
Se deberá proporcionar una descripción detallada de los síntomas clínicos y
de los de intoxicación, incluidos los primeros indicios y síntomas, e
información detallada sobre los ensayos clínicos útiles para diagnosticar,
si se dispone de ella; asimismo, se deberán recoger los períodos de tiempo
relacionados con la ingestión, la exposición cutánea o la inhalación de
distintas cantidades de la sustancia activa.
5.9.5. Tratamiento propuesto: primeros auxilios, antídotos, tratamiento
médico
Se deberán indicar los primeros auxilios que deberán proporcionarse en caso
de intoxicación (real o presunta) y en el caso de contaminación de los ojos.
Se detallarán los tratamientos terapéuticos que se deben utilizar en caso de
intoxicación o contaminación de los ojos, así como el empleo de antídotos,
si existieran. Se proporcionará información basada en la experiencia
práctica, si existe y se dispone de ella, y, en los demás casos, información
teórica sobre la eficacia de los tratamientos alternativos, en su caso. Se
deberán describir las contraindicaciones asociadas con determinados
tratamientos, especialmente las relacionadas con problemas médicos generales
y enfermedades crónicas.
5.9.6. Efectos previsibles de la intoxicación
Si se conocen, se describirán los efectos previsibles de la intoxicación y
la duración de los mismos, y se deberá indicar la repercusión de:
- el tipo, nivel y duración de la exposición o ingestión, y
- distintos períodos de tiempo entre la exposición o la ingestión y el
comienzo del tratamiento.
5.10. Resumen de la toxicidad en los mamíferos y evaluación global
Se deberá presentar un resumen de todos los datos e información
proporcionados en los apartados 5.1 y 5.10, y se incluirá una evaluación
detallada y crítica de dichos datos en el contexto de los criterios y
directrices relevantes de evaluación y toma de decisiones, con particular
referencia a los riesgos que pueden surgir para el hombre y los animales, y
la amplitud, calidad y fiabilidad de los datos básicos.
En su caso, deberá discutirse la importancia de los datos presentados para
la evaluación del perfil toxicológico de la sustancia activa fabricada, en
función de los hallazgos con respecto al perfil analítico de los lotes de la
sustancia activa (punto 1.11) y de todo estudio extrapolable realizado
[inciso iv) del apartado 5].
En función de la evaluación de los datos básicos, y de los criterios y
directrices de toma de decisiones pertinentes, se deberá presentar una
justificación de los NOAEL propuestos para cada uno de los estudios.
A partir de estos datos, se deberán presentar propuestas científicamente
justificadas para establecer la ADI y los AOEL de la sustancia activa.».
(1) DO nº L 133 de 30. 5. 1988, p. 1.
(2) DO nº L 383 A de 29. 12. 1992, p. 1.
(3) Sistema normalizado de nomenclatura y criterios de diagnóstico:
directrices de patología toxicológica.
(4) DO nº L 327 de 3. 12. 1980, p. 8.
(5) Directrices de las prácticas epidemiológicas correctas para la
investigación profesional y del medio ambiente elaboradas por el Grupo de
Trabajo epidemiológico de la Asociación de fabricantes de productos
químicos, dentro del proyecto piloto de 1991 del Centro de información de
recursos epidemiológicos (ERIC: Epidemiology Resource and Information
Center).
«7. ESTUDIOS TOXICOLOGICOS
Para poder evaluar correctamente la toxicidad de los preparados, conviene
disponer de datos suficientes sobre la toxicidad aguda, la irritación y la
sensibilización de la sustancia activa. Si fuera posible, convendría
presentar información suplementaria sobre el modo de acción tóxica, las
características toxicológicas y todos los demás aspectos toxicológicos de la
sustancia activa.
En relación con la influencia que pueden tener las impurezas y otros
componentes en el comportamiento toxicológico, es fundamental que por cada
estudio presentado se facilite una descripción detallada (especificación)
del material empleado. Los ensayos se realizarán utilizando el producto
fitosanitario que vaya a autorizarse.
7.1. Toxicidad aguda
Los estudios, datos e información que se faciliten y evalúen deberán bastar
para poder identificar los efectos de una sola exposición al producto
fitosanitario y, en particular, para determinar o indicar:
- la toxicidad del producto fitosanitario,
- la toxicidad del producto fitosanitario relativa a la sustancia activa,
- la duración y las características de su efecto, así como una información
completa sobre cambios de comportamiento y posibles observaciones
patológicas principales en el examen post mortem.
- cuando sea posible, el modo de acción tóxica, y
- el peligro relativo de las diferentes vías de exposición.
Aunque debe hacerse hincapié en el cálculo de la gama de toxicidad que hay
en juego, la información que se obtenga debe permitir también clasificar el
producto fitosanitario con arreglo a la Directiva 78/631/CEE del Consejo. La
información obtenida mediante los ensayos de toxicidad aguda es
especialmente valiosa para evaluar los peligros que pueden surgir en caso de
accidente.
7.1.1. Oral
Circunstancias en que se exige
Deberá realizarse siempre un ensayo de toxicidad oral aguda, a menos que el
solicitante pueda justificar, a satisfacción de la autoridad competente, que
puede acogerse al apartado 2 del artículo 3 de la Directiva 78/631/CEE del
Consejo.
Directrices para la realización del ensayo
El ensayo debe realizarse de acuerdo con el método B 1 o B 2 bis de la
Directiva 92/69/CEE.
7.1.2. Absorción por vía cutánea
Circunstancias en las que se exige
Deberá realizarse siempre un ensayo de toxicidad percutánea, a menos que el
solicitante pueda justificar, a satisfacción de la autoridad competente, que
puede acogerse al apartado 2 del artículo 3 de la Directiva 78/631/CEE.
Directrices para la realización del ensayo
El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 3 de la Directiva
92/69/CEE.
7.1.3. Inhalación
Objetivos del ensayo
El ensayo servirá para comprobar la toxicidad por inhalación que produce en
las ratas el producto fitosanitario o el humo que desprenda.
Circunstancias en las que se exige
El ensayo deberá realizarse cuando el producto fitosanitario:
- sea un gas o un gas licuado,
- sea un preparado que genere un humo o fumigante,
- se utilice con un equipo de nebulización,
- sea un preparado que desprenda vapor,
- sea un aerosol,
- sea un polvo que contenga una proporción importante de partículas de
diámetro 50µ (> 1 % en peso),
- se aplique desde una aeronave, si existe riesgo de inhalación,
- contenga una sustancia activa con una presión de vapor > 1 x 10-2 Pa y se
vaya a utilizar en espacios cerrados, tales como almacenes o invernaderos,
- se vaya a aplicar de tal modo que genere una proporción considerable de
partículas o gotitas de diámetro 50µ (> 1 % en peso).
Directrices para la realización del ensayo
El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 2 de la Directiva
92/69/CEE.
7.1.4. Irritación cutánea
Objetivos del ensayo
El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación cutánea del producto
fitosanitario y la posible reversibilidad de los efectos observados.
Circunstancias en las que se exige
La capacidad de irritación cutánea del producto fitosanitario deberá
determinarse excepto cuando sea probable, como se indica en la directriz del
ensayo, que se produzcan efectos graves o que no se produzca ningún efecto.
Directrices para la realización del ensayo
El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 4 de la Directiva
92/69/CEE.
7.1.5. Irritación ocular
Objetivos del ensayo
El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación ocular del producto
fitosanitario y la posible reversibilidad de los efectos observados.
Circunstancias en las que se exige
Los ensayos de irritación ocular deberán realizarse, excepto cuando sea
probable que afecten gravemente a los ojos, tal como se indica en las
directrices de ensayo.
Directrices para la realización del ensayo
El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 5 de la Directiva
92/69/CEE.
7.1.6. Sensibilización cutánea
Objetivos del ensayo
El ensayo deberá proporcionar suficiente información para determinar la
capacidad del producto fitosanitario para provocar reacciones de
sensibilización cutánea.
Circunstancias en las que se exige
Los ensayos deberán realizarse excepto cuando se sepa que la sustancia o
sustancias activas o los componentes tienen propiedades sensibilizantes.
Directrices para la realización del ensayo
Los ensayos deberán realizarse de acuerdo con el método B 6 de la Directiva
92/69/CEE.
7.1.7. Estudios suplementarios para combinaciones de productos
fitosanitarios
Objetivos del ensayo
En algunos casos tal vez sea necesario realizar los estudios mencionados en
los puntos 7.1.1 a 7.1.6 con combinaciones de productos fitosanitarios,
cuando la etiqueta del producto incluya instrucciones para la utilización
del producto fitosanitario con otros productos fitosanitarios y/o con
coadyuvantes en mezclas. La necesidad de realizar estudios suplementarios se
decidirá caso por caso, teniendo en cuenta los resultados de los estudios
sobre toxicidad aguda de los diferentes productos fitosanitarios, la
posibilidad de exposición a la combinación de productos en cuestión y la
información disponible sobre esos productos u otros similares o la
experiencia práctica adquirida con ellos.
7.2. Datos sobre la exposición
7.2.1. Exposición del usuario
Los riesgos que corren quienes utilizan productos fitosanitarios dependen de
las propiedades físicas, químicas y toxicológicas de éstos, del tipo de
producto (sin diluir o diluido), de la vía de exposición y del grado y
duración de ésta. Se deberá obtener y facilitar información suficiente para
poder determinar el alcance de la exposición a la sustancia o sustancias
activas o a los componentes toxicológicamente relevantes del producto
fitosanitario que probablemente se produzca en las condiciones de
utilización propuestas. Dicha información deberá ser también el punto de
partida para la selección de las medidas de protección adecuadas, entre
ellas el equipo de protección personal que deban utilizar los usuarios y que
deberá mencionarse en la etiqueta.
7.2.1.1. Cálculo de la exposición del usuario
Objetivos
Se realizará un cálculo, utilizando un modelo adecuado cuando se disponga de
él, para poder determinar la exposición a la que probablemente estará
sometido el usuario en las condiciones de utilización propuestas.
Circunstancias en las que se exige
El cálculo de la exposición a la que está sometido el usuario deberá
realizarse siempre.
Condiciones en las que debe realizarse
Se realizará un cálculo por cada método y equipo de aplicación que se haya
propuesto utilizar con el producto fitosanitario, teniendo en cuenta los
requisitos derivados de la aplicación de las disposiciones de clasificación
y etiquetado de la Directiva 78/631/CEE para el manejo del producto diluido
o sin diluir, así como los diferentes tipos y dimensiones de los recipientes
que se vayan a emplear, las mezclas, las operaciones de recargado, la
aplicación del producto fitosanitario, las condiciones climáticas y, cuando
proceda, la limpieza y el mantenimiento periódico del equipo de aplicación.
Se hará un primer cálculo suponiendo que el usuario no utiliza ningún equipo
de protección personal.
Cuando se considere conveniente se realizará un segundo cálculo suponiendo
que el usuario utiliza un equipo protector eficaz, fácil de obtener y de
manejar. Cuando en la etiqueta se mencionen medidas de protección, éstas se
tendrán en cuenta al realizar el cálculo.
7.2.1.2. Determinación de la exposición del usuario
Objetivos del ensayo
El ensayo deberá proporcionar datos suficientes para poder determinar la
exposición a la que probablemente estará sometido el usuario en las
condiciones de empleo propuestas.
Circunstancias en que se exige
Los datos reales de exposición correspondientes a la vía o vías de
exposición relevantes deberán indicarse cuando la evaluación de riesgos
indique que puede superarse un valor límite relacionado con la salud. Dichos
datos deberán facilitarse, por ejemplo, cuando los resultados del cálculo de
la exposición del usuario a que se refiere el punto 7.2.1.1 pongan de
manifiesto que:
puede(n) superarse el(los) nivel(es) aceptable(s) de exposición del usuario
(AOEL) establecidos al incluir la sustancia o sustancias activas en el Anexo
I, y/o
- pueden superarse los valores límite establecidos para la sustancia activa
y/o para los compuestos toxicológicamente relevantes del producto
fitosanitario, fijados de conformidad con la Directiva 80/1107/CEE sobre la
protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la
exposición a agentes químicos, físicos y biológicos durante el trabajo, y
con la Directiva 90/394/CEE del Consejo, de 28 de junio de 1990, relativa a
la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la
exposición a agentes carcinógenos durante el trabajo (1).
Los datos reales de la exposición también deberán facilitarse cuando no se
disponga de un modelo de cálculo adecuado o de los datos necesarios para
realizar el cálculo a que se refiere el punto 7.2.1.1.
Cuando la vía de exposición más importante sea la dérmica, una alternativa
útil para conseguir datos con los que afinar el cálculo a que se refiere el
punto 7.2.1.1 podrá ser la realización de un ensayo de absorción dérmica o
la utilización de los resultados de un estudio dérmico subagudo, en caso de
que no se disponga ya de ellos.
Condiciones en las que debe realizarse el ensayo
El ensayo deberá realizarse en condiciones de exposición realistas teniendo
en cuenta las condiciones de uso propuestas.
7.2.2. Exposición de personas ajenas a la utilización de los productos
Durante la aplicación de los productos fitosanitarios pueden resultar
expuestas personas ajenas a su utilización. Deberán facilitarse datos
suficientes que permitan llevar a cabo una selección de las condiciones de
utilización adecuadas, entre ellas la exclusión de las personas ajenas a la
utilización de los productos de las zonas en las que éstos vayan a emplearse
y las distancias de separación.
Objetivos del cálculo
Se realizará un cálculo, utilizando un modelo adecuado cuando se disponga de
él, para poder determinar la exposición a la que probablemente estarán
sometidas las personas ajenas a la utilización de los productos en las
condiciones de usos propuestas.
Circunstancias en las que se exige
El cálculo de la exposición de las personas ajenas a la utilización de los
productos deberá realizarse siempre.
Condiciones en las que debe realizarse el cálculo
Deberá realizarse un cálculo de la exposición de las personas ajenas a la
utilización de los productos por cada tipo de método de aplicación, dando
por supuesto que aquéllas no utilizan ningún equipo de protección personal.
La determinación de la exposición tipo de las personas ajenas a la
utilización de los productos podrá exigirse cuando los cálculos aproximados
indiquen que hay motivos de preocupación.
7.2.3. Exposición de los trabajadores
Los trabajadores pueden resultar expuestos tras la aplicación de productos
fitosanitarios, al entrar en campos o instalaciones que hayan sido tratados
o al manipular vegetales o productos vegetales tratados en los que queden
residuos. Deberá facilitarse la información suficiente que permita
seleccionar medidas de protección adecuadas, incluidos los períodos de
espera y de reingreso.
7.2.3.1. Cálculo de la exposición de los trabajadores
Objetivos
Se realizará un cálculo, utilizando un modelo adecuado cuando se disponga de
él, para poder determinar la exposición a la que probablemente estarán
sometidos los trabajadores en las condiciones de empleo propuestas.
Circunstancias en las que se exige
El cálculo de la exposición de los trabajadores deberá realizarse siempre.
Condiciones en las que debe realizarse el cálculo
Deberá realizarse un cálculo de la exposición de los trabajadores por cada
cultivo y cada tarea que vaya a realizarse.
Se realizará un primer cálculo utilizando los datos disponibles sobre la
exposición previsible, suponiendo que el trabajador no utiliza ningún equipo
de protección personal.
Cuando se considere conveniente se realizará un segundo cálculo suponiendo
que el usuario utiliza un equipo protector eficaz, fácil de obtener y de
manejar.
Cuando se crea conveniente se efectuará un nuevo cálculo utilizando los
datos obtenidos sobre la cantidad de residuos que puede desprenderse en las
condiciones de uso propuestas.
7.2.3.2. Determinación de la exposición de los trabajadores
Objetivos del ensayo
El ensayo deberá proporcionar suficientes datos para poder evaluar la
exposición a la que probablemente estará sometido el trabajador en las
condiciones de uso propuestas.
Circunstancias en las que se exige
Los datos reales de exposición correspondientes a la vía o vías de
exposición relevantes deberán indicarse cuando la evaluación de riesgos
indique que puede superarse un valor límite relacionado con la salud. Dichos
datos deberán facilitarse, por ejemplo, cuando los resultados del cálculo de
la exposición de los trabajadores a que se refiere el punto 7.2.3.1 pongan
de manifiesto que:
- puede superarse el(los) nivel(es) aceptable(s) de exposición del usuario
(AOEL) establecido(s) al incluir la sustancia o sustancias activas en el
Anexo I, y/o
- pueden superarse los valores límite establecidos para la sustancia activa
y/o para los compuestos toxicológicamente relevantes del producto
fitosanitario, fijados de conformidad con las Directivas 80/1107/CEE y
90/394/CEE del Consejo.
Los datos reales de la exposición también deberán facilitarse cuando no se
disponga de un modelo de cálculo adecuado o de los datos necesarios para
realizar el cálculo a que se refiere el punto 7.2.3.1.
Cuando la vía de exposición más importante sea la dérmica, una alternativa
útil para conseguir datos con los que afinar el cálculo a que se refiere el
punto 7.2.3.1 podrá ser la realización de un ensayo de absorción dérmica, en
caso de que no se disponga ya de uno.
Condiciones en que debe realizarse el ensayo
El ensayo deberá realizarse en condición de exposición realistas, teniendo
en cuenta las condiciones de uso propuestas.
7.3. Absorción dérmica
Objetivos del ensayo
El ensayo permitirá determinar la absorción de la sustancia activa y de los
compuestos toxicológicamente relevantes a través de la piel.
Circunstancias en las que se exige
El estudio deberá realizarse cuando la exposición dérmica constituya una vía
de exposición importante y cuando la evaluación de riesgos indique que puede
superarse un valor límite relacionado con la salud. Así, el estudio deberá
efectuarse cuando los resultados del cálculo o de la determinación de la
exposición a la que estará sometido el usuario, previstos en los puntos
7.2.1.1 y 7.2.1.2, pongan de manifiesto que:
- puede(n) superarse el(los) nivel(es) aceptable(s) de exposición del
usuario (AOEL) establecido(s) al incluir la sustancia o sustancias activas
en el Anexo I, y/o
- pueden superarse los valores límite establecidos para la sustancia activa
y/o para el compuesto o compuestos toxicológicamente relevantes del producto
fitosanitario, establecidos de conformidad con las Directivas 80/1107/CEE y
90/394/CEE del Consejo.
Condiciones en que debe realizarse el ensayo
En principio, deberán facilitarse los datos del ensayo in vivo sobre
absorción realizado en piel en rata. Cuando los resultados del cálculo
efectuado utilizando estos datos incorporando a la evaluación de riesgos
sigan dando indicaciones de una exposición excesiva, podrá ser necesario
llevar a cabo un estudio comparativo sobre absorción realizado in vitro con
piel humana y de rata.
Directrices para la realización del ensayo
Deberán seguirse las instrucciones pertinentes de la directriz 417 de la
OCDE. Puede ser necesario tener en cuenta los resultados de los estudios de
absorción dérmica con la sustancia activa para diseñar los estudios.
7.4. Datos toxicológicos disponibles sobre sustancias no activas
Siempre que esté disponible se deberá enviar, para cada formulante, una
copia de la notificación y de la ficha de los datos de seguridad que se
hayan presentado con arreglo a la Directiva 67/548/CEE y a la Directiva
91/155/CEE de la Comisión (2), de 5 de marzo de 1991, por la que se definen
y fijan, en aplicación del artículo 10 de la Directiva 88/379/CEE del
Consejo, las modalidades del sistema de información específica, relativo a
los preparados peligrosos. Asimismo, será conveniente enviar cualquier otra
información disponible.».
(1) DO nº L 196 de 26. 7. 1990, p. 1.
(2) DO nº L 76 de 22. 3. 1991, p. 35.
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